La glande surrénale humaine joue un rôle majeur dans le maintien de l’homéostasie générale par le biais notamment de sa sécrétion corticale de corticostéroïdes, aldostérone et cortisol, respectivement impliqués dans la régulation de l’équilibre hydrominéral et de la balance énergétique. Les pathologies impliquant une hyperactivité corticosurrénalienne sont très variées, regroupant à la fois des maladies rares, hyperplasies et tumeurs surrénaliennes sécrétantes, et des affections fréquentes telles que l’hypertension artérielle, l’insuffisance cardiaque et le syndrome métabolique.
Notre groupe s’intéresse depuis de nombreuses années à la régulation de la production d’aldostérone et de cortisol par des facteurs bioactifs libérés au sein même du cortex surrénalien par différents types de cellules incluant des cellules du système immunitaire et des neurones. Ces mécanismes paracrines, qui constituent un processus central de la communication inter-cellulaire au sein du cortex surrénalien, interviennent en conditions physiologiques et physiopathologiques. Ainsi, nous avons pu montrer que la sécrétion d’aldostérone est contrôlée par un système intra-cortical complexeimpliquant des cellules immunitaires résidentes, les mastocytes, et des terminaisons nerveuses via respectivement la libération locale de sérotonine (5-HT) et de substance P (Duparc et al., J Clin EndocrinolMetab 2015 ; Boyer et al., Hypertension 2017 ;Wils, Duparc et al., Nature Comm 2020).
Les récepteurs membranaires impliqués dans ce phénomène sont exprimés par les cellules de la zone glomérulée sécrétrices d’aldostérone et constituent de ce fait des cibles potentielles pour de nouvelles méthodes diagnostiques et thérapeutiques des hyperaldostéronismes (Le Mestre et al., J Clin EndocrinolMetab 2019 ; Duparc et al., PLoS One. 2022). L’utilisation potentielle de ces boucles régulatrices intra-tissulaires en pratique clinique paraît d’autant plus pertinente que notre groupe a démontré que les tumeurs corticosurrénaliennes bénignes responsables d’une hypersécrétion d’aldostérone ou de cortisol présentent des altérations moléculaires conduisant à un renforcement des systèmes paracrines stimulants.
La mise en évidence de cette paracrinopathie surrénalienne a permis de mieux comprendre l’apparente autonomie sécrétoire de ces lésions. La potentialisation des régulations paracrines parait résulter d’anomalies de différenciation des cellules corticosurrénaliennes. Ainsi, nous avons observé une différenciation gonadique des tissus corticosurrénaliens dans les hyperplasies macronodulaires bilatérales des surrénales et montré son rôle dans l’hypercortisolisme associé à cette pathologie via la production locale d’ACTH (Louiset et al., N Engl J Med 2013).
De façon intéressante, nos travaux ont également montré que la mise en place de ces régulations locales anormales résulte de l’activation de la voie cAMP/protéine kinase A par les mutations germinales et somatiques impliquées dans le développement des néoplasies corticosurrénaliennes bénignes responsables d’un hypercortisolisme (Bram et al., JCI Insight 2016). L’activité de notre groupe s’oriente maintenant vers la caractérisation des anomalies de différenciation des cellules surrénaliennes et des interactions inter-cellulaires dans les hyperplasies et adénomes corticosurrénaliens à la fois dans les tissus humains et différents modèles murins. Le rôle des interactions autocrines/paracrines intra-surrénaliennes est également étudié dans la surrénale fœtale et le corticosurrénalome malin.
Nous développons en outre une recherche translationnelle à l’aide d’études cliniques « preuve de concept » destinées à évaluer l’intérêt diagnostique et thérapeutique d’agents pharmacologiques ciblant les acteurs moléculaires des régulations paracrines. Cette voie originale devrait conduire à la mise au point de traitements médicaux innovants des hypercorticismes et des risques cardiovasculaire et métabolique associés.
Notre activité repose sur des collaborations locales avec le Centre d’Investigation Clinique-Centre de Ressources Biologiques (CIC-CRB INSERM 1404) et les services de Néphrologie (Pr Dominique Guerrot), d’Urologie (Dr Guillaume Defortescu), de Génétique (Pr Gaël Nicolas), d’Anatomopathologie (Pr Jean-François Sabourin), de Biochimie (Dr Valery Brunel) et d’Endocrinologie, Diabète et Maladies Métaboliques (Pr Gaëtan Prévost) du CHU de Rouen, nationales via notamment l’accès à la collection de tissus surrénaliens tumoraux du réseau COMETE et internationales avec le réseau européen Ens@t et plusieurs universités américaines.