La prise en charge de l’obésité et de ses co-morbidités incluant le diabète de type 2 constitue aujourd’hui un défi majeur de santé publique. De fait, en 2019, la France compte 8 millions (17%) de patients obèses et plus de 50% de sa population en surpoids. Parallèlement, la prévalence du diabète traité pharmacologiquement en France, estimée à 4,6 % en 2012, a été actualisée à 5,3% en 2020, soit plus de 3,5 millions de personnes traitées pour un diabète. En outre, la prévalence du pré-diabète défini selon les critères de l’OMS s’élève à 10% de la population.

Si l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2 s’est significativement élargi au cours de ces vingt dernières années (huit classes thérapeutiques disponibles aujourd’hui), les études rendent compte d’un contrôle glycémique qui demeure très insuffisant, plus de 50% des patients n’atteignent pas les objectifs glycémiques, il paraît donc indispensable de continuer à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques innovantes pour prévenir le diabète et ses complications.

Découvert par notre équipe, le 26RFa est un neuropeptide fortement exprimé dans l’hypothalamus qui a été identifié comme le ligand endogène d’un récepteur humain orphelin, le GPR103. A la périphérie, notre équipe a montré que le 26RFa agissait comme une incrétine. En effet, le peptide et son récepteur sont présents dans les cellules β pancréatiques et dans la paroi du tube digestif. Dans les modèles murins, le 26RFa atténue l’hyperglycémie induite par l’administration de glucose en augmentant la production d’insuline via un effet direct sur la cellule β, de plus, il inhibe la production hépatique de glucose et potentialise la sensibilité à l’insuline. Enfin, une charge orale de glucose provoque une libération massive de 26RFa par la paroi duodénale. Chez l’homme, une charge orale de glucose est associée à une élévation des concentrations plasmatiques de 26RFA qui est cependant retardée (à partir de 120 minutes) comparativement à l’élévation précoce des concentrations de GLP-1 ou GIP.

Les objectifs de la recherche sont les suivants :

1. Description de la physiologie du 26RFa : origine de la sécrétion périphérique, facteurs impliqués dans la sécrétion et le métabolisme du 26RFa, catabolisme du 26RFa
2. Evaluation des concentrations plasmatiques chez l’homme en condition physiologique et physiopathologique
3. Evaluation du système peptidergique 26RFa/GPR103 comme nouvelle cible thérapeutique dans le diabète

Pour mener à bien cette recherche, plusieurs modèles de souris transgéniques et physiopathologiques de diabète sont disponibles, un dosage plasmatique du peptide a été mis au point, synthèse d’analogues peptidiques, techniques de microscopie 2D, 3D, tests de tolérance glycémique chez l’animal sont couramment utilisés.