L'existence de sites de liaison spécifiques pour les benzodiazépines (BZ) dans le cerveau a suscité la recherche de ligands endogènes désignés par le terme générique d’endozépines. Ceci a conduit à l'identification d'un polypeptide de 86 résidus capable de déplacer la liaison de [3H]diazépam et baptisé diazepam-binding inhibitor (DBI) à l’origine de l’ODN. Depuis, bon nombre d’études décrivent les distributions tissulaire et cellulaire, les activités biologiques, les mécanismes d’action, les récepteurs et la relevance physiopathologique des endozépines [1].
Des travaux réalisés au laboratoire ont initialement montré que, sur des astrocytes de rat en culture primaire, l’ODN mobilise le calcium intracellulaire à partir des réserves intracellulaires [2] et augmente le métabolisme des polyphosphoinositides [3]. L’effet de l’ODN sur la production d’inositols phosphate est totalement bloqué par la toxine de B. pertussis, indiquant que l’ODN agit via un RCPG [3]. Ces observations démontrent qu’en outre de son action sur le récepteur des BZ de type central [1], l’ODN est également le ligand endogène d’un nouveau type de récepteur lequel pourrait être impliqué dans des activités biologiques à l’époque encore inconnues.
Ainsi, nous avons démontré que l’activité biologique in vitro de l’ODN vis-à-vis de son RCPG réside dans sa partie C-terminale et plus précisément dans les 8 derniers résidus correspondant au peptide OP [4]. Nous avons également mis en évidence l’importance du résidu Leu15 de l’ODN (Leu5 de l’OP) pour l’activité biologique du peptide et ensuite démontré que l’inversion de configuration du Ca de cette leucine génère des analogues qui présentent une certaine activité antagoniste [4]. Nous avons finalement pu concevoir le premier, et toujours unique, antagoniste du récepteur de l’ODN (LV-1075), capable de bloquer totalement l’effet stimulateur de l’ODN et de l’OP sur la [Ca2+]i dans les astrocytes de rat en culture primaire [5].
Grace aux outils pharmacologiques que nous avons développés, nous avons pu révéler de nouveaux effets centraux pour l’ODN, essentiellement au niveau hypothalamique, une des zones cérébrales les plus riches en endozépines. En effet, l’injection icv de très faibles doses d’ODN ou d’OP provoque une baisse de la quantité de nourriture ingérée par des animaux affamés [6]. Insensible aux antagonistes des récepteurs des BZ, l’effet de l’ODN et autres agonistes sur la prise alimentaire des rongeurs est totalement masqué en présence du LV-1075 [7]. Au niveau moléculaire, l’effet anorexigène de l’ODN est relayé par l’activation de la voie POMC/aMSH et la répression de celle du NPY [8-10].
De plus, nous avons démontré qu’un jeûne réduit les niveaux d’ARNm du précurseur de l’ODN dans les cellules gliales chez la souris [11] et que le glucose favorise la libération des endozépines par des explants hypothalamiques [10]. L’effet anorexigène du glucose est bloqué par le LV-1075, et inversement, l’hyperphagie induite par la glucoprivation est contrecarrée par l’administration icv d’OP [10]. Cette étude a permis d’apporter un nouvel éclairage sur les mécanismes de couplage glie/neurone, et de positionner les endozépines, et plus particulièrement l’ODN, au cœur des mécanismes centraux contrôlant l'équilibre énergétique.
Plus récemment, nous avons montré que l’administration centrale d’OP réduit efficacement la prise alimentaire et le poids corporel des souris rendues obèses par un régime alimentaire hypercalorique alors qu’il est sans effet chez les souris génétiquement obèses ob/ob, déficientes en leptine [12].
[1] Tonon et al. (2020) Pharmacol. Ther. 208:107386
[2] Lamacz et al. (1996) Mol. Brain Res. 37:290-296
[3] Patte et al. (1995) FEBS Lett. 362:106-110
[4] Leprince et al. (1998) J. Med. Chem. 41:4433-4438
[5] Leprince et al. (2001) Eur. J. Biochem. 268:6045-6057
[6] De Mateos-Verchère et al. (2001) Eur. J. Pharmacol. 414:225-231
[7] Do-Régo et al. (2007) Neuropsychopharmacology 32:1641-1648
[8] Compère et al. (2003) J. Neuroendocrinol. 15:197-203
[9] Compère et al. (2005) Mol. Brain Res. 141:156-160
[10] Lanfray et al. (2013) Diabetes 62:801-810
[11] Compère et al. (2010) J. Mol. Endocrinol. 44:295-299
[12] Guillebaud et al. (2020) Mol. Neurobiol. 57:3307-3333