Le 26RFa est un neuropeptide de la famille des RFamides initialement isolé par notre équipe à partir d’un extrait de cerveaux de grenouille [1]. Parallèlement, deux groupes pharmaceutiques internationaux ont montré, par des stratégies bioinformatiques distinctes, que le 26RFa et sa forme étendue en N-terminal, le 43RFa, lient avec une affinité nanomolaire, un RCPG jusqu'à l’époque orphelin et désigné GPR103 ou QRFPR [2,3]. Des expériences menées chez le rongeur ont montré que le 26RFa et le 43RFa augmentent de façon dose-dépendante la consommation de nourriture, stimulent la sécrétion de gonadotropines et d’aldostérone et modulent la libération d’insuline induite par le glucose [4,5].
Grâce à une compréhension exhaustive des relations structure-activité du 26RFa [6,7] nous avons conçu le LV-2172 ([Cmpi21,aza-β3-Hht23]26RFa(21-26)), le premier analogue pseudopeptidique de faible masse moléculaire, plus affin, plus puissant, plus stable et capable d’induire une hyperphagie plus durable que le peptide de référence ainsi que des pseudopeptides fluoro-oléfiniques originaux particulièrement résistants à la dégradation enzymatique [8,9]. De plus, nous avons mis à profit le jeu d’interactions ligand/récepteur défini dans un modèle par homologie du QRFPR humain [10] pour proposer des analogues originaux et inédits dont l’agoniste du QRFPR le plus puissant construit sur le squelette du 26RFa(20-26), LV-2186 [11].
Nos recherchent s’orientent actuellement sur le design, la synthèse et la caractérisation pharmacologique de nouveaux analogues de rupture conceptuelle.
[1] Chartrel et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100:15247-15252
[2] Fukusumi et al. (2003) J. Biol. Chem. 278:46387-46395
[3] Jiang et al. (2003) J. Biol. Chem. 278:27652-27657
[4] Chartrel et al. (2011) Front. Neuroendocrinol. 32:387
[5] Leprince et al. (2017) Br. J. Pharmacol. 174:3573-3607
[6] Le Marec et al. (2011) J. Med. Chem. 54:4808-4814
[7] Lefranc et al. (2021) Molecules 26:4312
[8] Neveu et al. (2012) J. Med. Chem. 55:7516-7524
[9] Pierry et al. (2013) ChemBioChem. 14:1620-1633
[10] Neveu et al. (2014) Br. J. Pharmacol. 171:4425-4439
[11] Alim et al. (2018) J. Med. Chem. 61:10185-10197