L'arthrose est la cause la plus fréquente d'arthrite affectant des millions de personnes dans le monde. En raison de sa nature perte de fonction, son fardeau sur la société est assez important tant en termes d'épidémiologie que d'impact économique. La physiopathologie de l'arthrose est encore mal connue. L'arthrose est une maladie multifactorielle avec une composante génétique majeure. Des variations génétiques de la catéchol-O- méthyltransférase (COMT) en sont un exemple puisqu’elles entraînent une sensibilité différentielle à la douleur dans l'arthrose. COMT est une enzyme majeure de dégradation des voies métaboliques des neurotransmetteurs catécholaminergiques. Des modèles animaux ont montré que l'inhibition de la COMT augmente la sensibilité à la douleur, ce qui suggère que des variants génétiques associés à une faible activité de la COMT pourraient augmenter la douleur. Peu de données sont disponibles sur COMT et sur le métabolisme des catécholamines, au niveau central et périphérique, dans l'arthrose. Les partenaires de l'ANR finançant ce projet ont montré que l'expression de la COMT est augmentée dans les articulations arthrosiques et que son inhibition pharmacologique contrecarre l'expression induite par l'IL-1 des gènes impliqués dans le catabolisme et l'inflammation dans les chondrocytes, suggérant un rôle majeur de la COMT dans le processus de l'arthrose.

Dans ce contexte, les objectifs du présent projet de thèse sont : i) de définir le profil d'expression de la COMT et des catécholamines dans le cerveau et d'étudier l'activation des neurones catécholaminergiques dans des modèles animaux d'arthrose, ii) d'évaluer le rôle de la COMT dans la douleur et tester l'hypothèse de cibler COMT comme thérapie de l'arthrose, et iii) étudier les mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels les variants de la COMT affectent la douleur liée à l'arthrose. Ainsi, nous espérons obtenir une meilleure compréhension du rôle de la COMT et de ses variants génétiques dans l'arthrose et la douleur. De plus, nous prévoyons d'identifier un nouveau médicament capable de réduire la progression et la douleur de l'arthrose, ce qui améliorera la qualité de vie des patients atteints de cette maladie invalidante.